Entre los años 1810 - 1813, Espoz y Mina, con un ejército de casi 3000 hombres, desarrolló sus ataques e incursiones por Navarra, Aragón, Castilla y Guipúzcoa, sin que los ejércitos franceses pudieran hacerle frente.
Ante tal situación, el General francés Reille con un ejército diez veces superior intentó paralizarlo.
Espoz y Mina continuo consiguiendo éxitos guerrilleros (Sangüesa, Arlabón, Tafalla, Sos, Rocafort, Motrico, Fuenterrabía y Zaragoza).
Como respuesta, la Junta de Regencia, le otorgó múltiples condecoraciones, lo nombró Coronel, y después General.

Cuando finalizó la Guerra de la Independencia, Espoz y Mina había alcanzado la graduación de Mariscal de Campo.

Al enfrentarse al momento de la desmovilización, al igual que otros muchos combatientes, sufrió la decepción del nuevo régimen absolutista impuesto por el rey Fernando VII.

Desde 1814 hasta su muerte, Espoz y Mina se puso de parte de la causa liberal.

En 1814 se pronunció contra el régimen absolutista en un intento fallido de proclamar la Constitución de 1812. Habiendo fracasado la intentona, tuvo que huir a Francia.

Con el pronunciamiento liberal del general Rafael del Riego en 1820, Espoz y Mina regresó a España, siendo nombrado Capitán General de Navarra y Cataluña.

En 1822, en plena lucha entre liberales y absolutistas, Espoz y Mina intervino en favor de los liberales, arrasando la población de Castelfullit y tomando la población de Seo de Urgel. Por estas acciones, ascendió a Teniente General y fue condecorado con la Cruz de San Fernando.

Don Francisco Espoz y Mina fue uno de los pocos generales que hizo frente a don Luis Antonio de Borbón 'Duque de Angulema' (1775 - 1844), cuando entró en España al frente de los 'Cien Mil Hijos de San Luis' para restaurar en el trono a Fernando VII.

Cuando Barcelona fue conquistada por las fuerzas realistas después de cuatro meses, Espoz y Mina huyó a Inglaterra, instalándose después en París.

Espoz y Mina trató de conseguir ayuda del gobierno liberal de Luis Felipe de Orleáns para restablecer en España la Constitución Liberal.
El 18 de noviembre de 1830, con ayuda francesa, entró en España por la ciudad de Bayona, pero al ver que el país no respondía con el interés necesario, decidió regresar a Francia, de donde no regresó hasta 1833 favorecido por la amnistía decretada por la reina regente María Cristina.

El nuevo gobierno monárquico le reconoció su valor y graduación militar, nombrándolo virrey de Navarra y confiándole el mando supremo de la lucha en el Norte contra los carlistas.
Derrotado en las batallas de Larrainzar, Echarri, Ardanaz y Olazaguita, presentó su dimisión el 13 de abril de 1835.

En octubre de 1835, el gobierno de Mendizábal lo nombró Capitán General de Cataluña, donde obtuvo algunos éxitos contra los rebrotes carlistas teñidos de verdadera crueldad (como cuando mandó fusilar a la madre del militar carlista Cabrera).
Después de una breve campaña por Lérida y Tarragona, el 1 de abril de 1836 presentó su dimisión.

Espoz y Mina murió en Barcelona en 1836 cuando preparaba su salida voluntaria a Francia.

Su viuda, Juana María de la Vega (mucho más joven que él), Condesa de Espoz y Mina, fue nombrada ayuda personal de la reina Isabel II durante el Trienio de Espartero, se encargó de mantener vivo el recuerdo de su marido hasta su muerte en 1872.
Publicó las memorias de éste, tituladas 'Memorias del General Don Francisco Espoz y Mina'.