Hormone

Autor: Hans Trachsel

last update: 08. Juli 2003

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HORMONE

 

Inhalt

 

Allgemeines zur hormonellen Regulation

1. Informationsfluss zwischen Zellen

Multizelluläre Organismen koordinieren Aktivitäten von Zellen und Organen. Sie tun dies auf verschiedenen Stufen durch direkte Verbindungen zwischen Zellen oder chemische Mediatoren wie Wachstumsfaktoren und Hormone. Solche Mediatoren können die sie sezernierende Zelle selber (autokrin), Nachbarzellen (parakrin) oder über das Blut weiter entfernte Zellen beeinflussen (endokrin). Das endokrine System (Abgabe von Hormonen ans Blut) stellt eine relativ langsame und ungerichtete Signalübermittlung dar. Es ist eng mit dem Nervensystem (schnelle, gerichtete Signalübermittlung) gekoppelt. So wird z.B. die Ausschüttung von Hormonen aus dem Hypophysenvorderlappen (siehe unten) durch Neurotransmitter in vielfältiger Weise reguliert. Zusammen stellen beide Systeme eine optimale Koordination der Aktivitäten von Organen sicher.

2. Hormone

Hormone sind eine chemisch heterogene Substanzengruppe, welche Derivate von Aminosäuren, Peptide, Proteine, und Steroide einschliesst. Gute Steuerbarkeit der Wirkung von Hormonen wird (1) durch kurze biologische Halbwertszeiten (Minuten, nur ausnahmsweise Stunden-Tage) und (2) durch negative Rückkopplung der Hormonsynthese (oder Freisetzung) auf mehreren hierarchisch angeordneten Stufen gewährleistet. Das wohl bekannteste Beispiel ist die Hypothalamus-Hypophysen-Achse (Fig.1 und Tabelle 1):

Fig. 1: Hypothalamus-Hypophysenachse

Tabelle 1: Auswahl von Hormonen des Hypothalamus und der Hypophyse

Neben den "echten" Hormonen kennen wir noch Gewebehormone. Dieser grossen Gruppe von Substanzen, die chemisch sehr vielfältig sind, ist gemeinsam, dass sie in vielen Geweben produziert werden und am Ort ihrer Entstehung oder in der nächsten Umgebung wirken. Zu ihnen gehören unter anderen Serotonin, Histamin, Prostaglandine und Interferone.

3. Rezeptoren und Signaltransduktion

Hormone binden an Rezeptoren, welche in der Zellmembran, im Zytoplasma oder im Zellkern der Zielzelle sitzen. Neben dem Vorhandensein eines Rezeptors entscheidet aber auch der physiologische Zustand der Zelle (z.B. Differenzierungsgrad) darüber, welchen Effekt das Hormon auf diese Zelle hat. Hormon-Rezeptorkomplexe wirken entweder direkt als Transkriptionsfaktoren (z.B. Steroidhormone, Vitamin D und Schilddrüsen-Hormone) oder sie geben Signale über eine Signaltransduktionskette in die Zelle weiter. Am Ende dieser Signalübermittlung werden die Aktivitäten von Enzymen und Regulatorproteinen (z.B. Transkriptionsfaktoren) verändert.

4. Adaptionsmechanismen von Zielzellen

Zellen können ihre Ansprechbarkeit durch Hormone auf verschiedene Weise regulieren:

Hormonaktivierung / Hormoninaktivierung: Einige lipidlösliche Hormone können nach Eintritt in die Zielzelle chemisch so verändert werden, dass ihre Affinität für den Rezeptor steigt oder sinkt. Beispiele: Reduktion von Testosteron zu 5a-Dihydrotestosteron mit höherer Affinität für den Rezeptor, Dejodierung des Schilddrüsenhormons T4 zum aktiveren T3 und Oxidation / Reduktion von Glucocorticoiden.

Rezeptorzahl: Hormon-Rezeptor-Komplexe werden in vielen Fällen von der Zelle via Endocytose aufgenommen und entweder abgebaut oder der Rezeptor (nach Abtrennung des Hormons) wieder an die Zelloberfläche zurückgebracht. Abgebauter Rezeptor wird durch neusynthetisierten Rezeptor ersetzt. Diese Vorgänge nach der Stimulierung der Zelle durch ein Hormon führen zu einer kürzeren oder längeren Nicht-Ansprechbarkeit der Zelle auf das Hormon. (Animation Endocytose).

Rezeptoraktivität: Zellen können die Affinität von Rezeptoren für Hormone durch Anlagerung anderer Proteine oder kleiner Moleküle oder durch Rezeptormodifikation (z.B. Phosphorylierung) verändern.

Andere Mechanismen: Im Prinzip ist die Signalübermittlungskette auf jeder Stufe (angefangen beim Hormon-Rezeptor-Komplex bis zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren) modulierbar. Wir wissen heute, dass durch Mutationen bedingte permanente Störungen in Signaltransduktionsketten zu schwerwiegenden Veränderungen der Physiologie der Zellen, maligne Transformation eingeschlossen, führen können.

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Wachstumshormon

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

(a) Regulation des Wachstums

Normales Wachstum des Kindes (besonders eindrücklich das Längenwachstum der Röhrenknochen) aber auch Zellproliferation beim Erwachsenen wird durch Wachstumshormon via Wachstumsfaktoren der Leber gesteuert.

(b) Regulation des Stoffwechsels

Das Wachstumshormon stimuliert die Eiweiss-Synthese (anabole Wirkung, positive Stickstoff-Bilanz) und erhöht die Konzentration von Glucose, Aminosäuren und freien Fettsäuren im Blut.

2. Biosynthese

Die Sekretion von Wachstumshormon unterliegt einem täglichen Rhythmus (Ausschüttung alle 3-4 Stunden) und der Kontrolle durch den physiologischen Zustand des Körpers: Sie ist höher im Schlaf, bei Stress und wenn die Blutspiegel von Glucose, Aminosäuren und freien Fettsäuren fallen (es wird angenommen, dass hypothalamische Rezeptoren die letzteren Parameter messen können). Eine stimulatorische Wirkung auf die Sekretion von Wachstumshormon haben auch die Hormone Thyronin (T3) und Glucocorticoide und der Wachstumsfaktor Retinsäure.

Auf Stimulus sezernieren Zellen des Hypothalamus entweder GH-RH (growth hormone releasing hormone), welches mit Rezeptoren auf eosinophilen (somatotrope) Zellen des Hypophysen-Vorderlappens interagiert und die Synthese und Entlassung von Wachstumshormon stimuliert oder Somatostatin, ein 14 Aminosäuren langes Peptid, welches die Freisetzung von Wachstumshormon aus diesen Zellen inhibiert.

Wachstumshormon ist ein Eiweiss von 191 Aminosäuren Länge. Wie andere sezernierte Proteine wird es in der Zelle in Vesikeln verpackt und an der Zellmembran entlassen (Fig. 4). Im Gegensatz zu den meisten anderen Hormonen ist es artspezifisch, d.h. tierische Wachstumshormone sind im menschlichen Körper nicht wirksam (Ausnahme: Wachstumshormon von Primaten).

Fig. 4: Biosynthese von Wachstumshormon

Das Gen für Wachstumshormon im Zellkern wird in mRNA transkribiert (1). Diese mRNA besteht aus einem Anteil, welcher für eine Signalsequenz und einem Anteil, welcher für den Rest des Proteins kodiert. Die mRNA wird ins Cytoplasma transportiert (2) und die Ribosomen beginnen die Eiweiss-Synthese. Dabei wird zuerst die Signalsequenz synthetisiert. Sie bindet einen Proteinkomplex, welcher die Bindung des ganzen Ribosom-mRNA-Komplexes an das endoplasmatische Retikulum (ER) induziert (3). Die Signalsequenz durchdringt die ER-Membran und wird dort vom Rest des Proteins, der gleichzeitig synthetisiert und durch die Membran transportiert wird, abgespalten (4). Vom ER wandern Vesikeln mit dem Wachstumshormon (5) zum Golgi Apparat (6) und von dort weiter an die Zellmembran (7). Das Verschmelzen der Vesikeln mit der Zellmembran führt zuletzt zur Entlassung des Hormons aus der Zelle (8).

Wachstumshormon wurde um 1920 anhand seiner wachstumsfördernden Aktivität in Tierversuchen in Hypophysen-Extrakten nachgewiesen und seine chemische Struktur 1971 aufgeklärt. Heute wird es mit gentechnologischen Verfahren hergestellt. Im Blut wird Wachstumshormon an ein 61kD Protein gebunden transportiert, welches grosse Aehnlichkeit mit dem extrazellulären Anteil des Wachstumshormon-Rezeptors hat.

Wachstumshormon im Blut (wenige ng bis 50ng/ml) hemmt die weitere Ausschüttung aus der Hypophyse durch vermehrte Sekretion von Somatostatin (negativer feed-back) (Fig. 5).

Fig. 5: Wachstumshormon. FA, freie Fettsäuren (fatty acids)

3. Abbau

Die Halbwertszeit von Wachstumshormon im Blut beträgt weniger als eine Stunde.

4. Wirkungsmechanismen

Wachstumshormon wird über das Blut zu seinen Zielzellen transportiert. Zielzellen sind vor allem Hepatozyten. Es reagiert dort mit einem Rezeptor in der Zellmembran und aktiviert diesen. Dies führt zur Stimulation der Gluconeogenese und zur Ausschleusung von Glucose ins Blut. Zudem führt es zur stärkeren Transkription der Gene für IGF I und II. Diese Wachstumsfaktoren reagieren mit einer Vielzahl von Zellen im Organismus. In Adipozyten werden Triglyzeride abgebaut und freie Fettsäuren und Glycerol ans Blut abgegeben. Muskelzellen und andere Zellen reagieren mit erhöhter Aminosäure-Aufnahme und gesteigerter Eiweiss-Synthese. In Knochen wird vermehrt Kollagen synthetisiert und Mineralien eingelagert.

5. Störungen

(a) Ausfall

Im Kindesalter: Zwergwuchs mit normalen Körperproportionen (hypophysärer Zwergwuchs). Die Auswirkungen des Mangels werden erst in der Entwicklung nach der Geburt sichtbar.

Im Erwachsenenalter: keine feststellbaren Auswirkungen.

(b) Ueberproduktion

Im Kindesalter: Riesenwuchs. Im Erwachsenenalter: Akromegalie.

 

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ACTH und Glucocorticoide

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

Glucocorticoide (Cortisol, als Hauptvertreter, Cortison und Corticosteron) sind vorwiegend an der Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels und in geringerem Masse an der Regulation des Lipidstoffwechsels beteiligt. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Anpassung des Stoffwechsels unter Stressbedingungen. In grossen Dosen wirken sie immunsuppressiv und werden therapeutisch zur Unterdrückung von Immunreaktionen eingesetzt.

2. Biosynthese

Die Synthese der Glucocorticoide findet in der Nebennierenrinde statt. Sie wird vom Hypothalamus über die Hypophyse durch Peptidhormone gesteuert:

(a) Rolle von Hypothalamus und Hypophyse

Zellen des Hypothalamus sekretieren Corticoliberin (CRH, corticotropin releasing hormone). Dieses 41 Aminosäuren lange Peptid erreicht über die Portalvene Zellen des Hypophysen-Vorderlappens (HVL), interagiert mit einem Rezeptor und bewirkt über eine Signaltransduktionskette (über Erhöhung der Konzentration von cAMP) die Synthese und Entlassung von ACTH (adrenocorticotropes Hormon), einem 39 Aminosäuren langen Peptid, welches auch Corticotropin genannt wird.

ACTH wird als Vorläuferprotein synthetisiert und von diesem proteolytisch abgespalten.

Die Ausschüttung von Corticoliberin aus dem Hypothalamus wird durch einen endogenen Pulsgeber, durch tiefe Konzentrationen von Glucose im Blut und durch Stress stimuliert. ACTH und Glucocorticoide im Blut hemmen die Ausschüttung von Corticoliberin aus dem Hypothalamus und die Ausschüttung von ACTH aus der Hypophyse (negativer feedback)(Fig. 7). Die Konzentration von Corticotropin im Blut schwankt zwischen 5-50ng/ml. Sie ist abends tiefer als morgens und erhöht bei Stress.

Fig. 7: Glucocorticoide

(b) Rolle der Nebennierenrinde

ACTH bindet an Rezeptoren von Nebennierenzellen der Zona fasciculata und aktiviert (über Erhöhung der Konzentration von cAMP) die Synthese der Glucocorticoide Cortisol, Cortison und Corticosteron aus Cholesterin und die Proliferation der aktivierten Zellen. Glucocorticoide können in der Nebennierenrinde nicht auf Vorrat synthetisiert werden, wie dies für Proteohormone der Fall ist. Sie diffundieren nach der Synthese aus der Zelle. Im Blut werden sie an das a-Globulin Transcortin gebunden transportiert. Die Konzentration liegt bei 200-500ng/ml. Die Halbwertszeiten betragen 1.5-2 Stunden für Cortisol und etwa 1 Stunde für Corticosteron.

3. Abbau

Das Steroidgerüst bleibt intakt. In der Leber wird die C21-OH-Gruppe mit Glucuronsäure oder Sulfat konjugiert, um das Molekül polarer und damit wasserlöslicher zu machen. Die Ausscheidung erfolgt über die Galle, von wo durch den enterohepatischen Kreislauf etwa 70% reabsorbiert und im Urin ausgeschieden werden.

4. Wirkungsmechanismen

Glucocorticoide werden vom Trägerprotein im Serum entlassen und diffundieren durch die Zellmembran der Zielzelle. Im Zytoplasma binden sie an Rezeptorproteine. Der Hormon-Rezeptor-Komplex ist ein aktiver Transkriptionsfaktor. Er wandert in den Zellkern und aktiviert dort die Transkription von Genen via Bindung an spezielle DNA Sequenzen in Promotoren einer Vielzahl von Genen.

In der Leber werden unter anderen Gene aktiviert, welche für Enzyme der Gluconeogenese kodieren wie Pyruvat-Carboxylase, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, Glucose-6-Phosphatase, Transaminasen und Glycogensynthetase. Im Muskel hemmen Glucocorticoide die Eiweiss-Synthese und fördern den Protein-Abbau (katabole Wirkung). Anfallende Aminosäuren werden in der Leber für Gluconeogenese verwendet. Im Fettgewebe wird die Lipolyse stimuliert, aber der Effekt ist nicht sehr stark. Glucocorticoide potenzieren die Vasoconstriction durch Noradrenalin und Adrenalin.

In höheren (therapeutischen) Dosen haben Glucocorticoide stark immunsuppressive Wirkung und werden zur Behandlung von Entzündungen verwendet. Die Gründe für diese Wirkung sind noch nicht eindeutig bekannt.

Zielzellen für Glucocorticoide und Mineralocorticoide können Glucocorticoide reduzieren bzw. oxidieren und damit die Affinität des Hormons erhöhen bzw senken:

Die 11-beta Hydroxysteroid-Dehydrogenase II (11b-HSD-II) oxidiert Cortisol zu Cortison (und Corticosteron zu Dehydrocorticosteron) an Position 11 und verringert damit die Affinität des Hormons für den Rezeptor.

Die 11-beta Hydroxysteroid-Dehydrogenase I (11b-HSD-I) reduziert Cortison (und Dehydrocorticosteron) an Position 11 und erhöht damit die Affinität des Steroids für den Rezeptor.

Physiologische Bedeutung:

  • Distale Nierentubuluszellen (und andere Mineralocorticoid-Zielzellen) exprimieren 11-beta Hydroxysteroid-Dehydrogenase II. Die Herabsetzung der Cortisolaktivität ist hier sehr wichtig, weil Cortisol auch an den Mineralocorticoid-Rezeptor binden und diesen aktivieren kann. Das würde wie eine Mineralocorticoid-Ueberproduktion wirken und unter anderem zu hohem Blutdruck führen.
  • 11-beta Hydroxysteroid-Dehydrogenase I wird in vielen Geweben exprimiert, unter anderen auch in der Leber, wo das Enzym die lokale Cortisol-Konzentration und damit Stoffwechselwege wie die Gluconeogenese reguliert.

 

5. Störungen

(a) Ausfall

Glucocorticoide: Muskelschwäche (Gründe nicht bekannt), tiefer Blutzucker, tiefer Blutdruck, verminderte Immunabwehr und verstärkte Hautpigmentierung durch erhöhtes Corticotropin (weil die negative Rückkopplungs-Regulation wegfällt).

Wenn der Ausfall durch Synthesedefekte in der Nebennierenrinde bedingt ist, können dort vermehrt Sexual-Steroidhormone synthetisiert werden (weil durch die Synthesestörung die Vorläufer für Sexual-Steroidhormone akkumulieren, Fig. 8). Dies bewirkt das Erscheinungsbild des androgenitalen Syndroms (siehe Kapitel Sexualhormone).

Bei Ausfall der gesamten Nebennierenrinde dominieren die Ausfallserscheinungen der Mineralocorticoide (siehe Kapitel Mineralocorticoide).

(b) Ueberproduktion

ACTH: Starke Pigmentierung der Haut. ACTH stimuliert die Pigmentbildung in Melanocyten, weil ein Teil des Moleküls mit a-MSH (Melanocyten stimulierendes Hormon) identisch ist (Fig. 6).

Glucocorticoide: Erhöhter Blutzucker ("Steroiddiabetes"), erhöhter Blutdruck, Abbau von Muskelmasse, Osteoporose (Entkalkung der Knochen), "Mondgesicht" (ungewöhnliche Fettverteilung im Gesicht), Suppression der Immunabwehr. Dieses ganze Erscheinungsbild wird als Cushing Syndrom bezeichnet. Es kann durch zu hohe ACTH-Ausschüttung (zentral, Defekt in Hypothalamus oder Hypophyse) oder durch zu hohe Glucocorticoid-Synthese bei niedrigem ACTH (peripher, z.B. Tumor der Nebennierenrinde) bedingt sein.

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Adiuretin, Aldosteron und natriuretisches Peptid

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

Adiuretin (ADH, antidiuretisches Hormon, auch Vasopressin genannt), das Steroidhormon Aldosteron und das natriuretische Pepetid, ANF (atrial natriuretic factor) regulieren gemeinsam den Wasser- und Salzhaushalt.

2. Biosynthese

Adiuretin

Adiuretin ist ein zyklisches Peptid (Ringschluss über S-S Brücke) von 9 Aminosäuren Länge (Fig. 9):

Fig. 9: Struktur von Adiuretin

Adiuretin (Vasopressin) wird in Nervenzellen des Hypothalamus synthetisiert und axonal mittels des Trägerproteins Neurophysin in den Hypophysen-Hinterlappen transportiert.

Die Ausschüttung von Adiuretin aus dem Hypophysen-Hinterlappen wird durch Anstieg des osmotischen Druckes des Bluts bewirkt. Man nimmt an, dass die hormonsynthetisierenden Zellen Osmorezeptoren tragen oder über synaptische Kontakte in Verbindung mit Zellen stehen, welche solche Rezeptoren tragen (Fig. 12).

Aldosteron

Aldosteron ist ein Steroidhormon. Es wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde synthetisiert. Die Regulation der Aldosteronsynthese erfolgt durch die Niere (Fig. 12). Eine Abnahme des Plasmavolumens wird über Druckrezeptoren in Glomeruli registriert und mit der Sekretion von Renin durch Endothelzellen der Vas afferens beantwortet. Renin ist eine Protease, welche die Produktion von Angiotensin II einleitet. Angiotensin II interagiert mit Rezeptoren auf Nebennierenrinde-Zellen und stimuliert dort die Synthese von Aldosteron. Aldosteron wird ins Blut abgegeben und dort in ungebundener Form oder locker an Albumin gebunden transportiert. Die Plasmakonzentration beträgt etwa 30 picogramm pro ml.

Natriuretisches Pepetid (ANF)

ANF ist ein Peptid von 33 Aminosäuren Länge. Es wird in endokrinen Zellen im Herzmuskel (vorwiegend im rechten Vorhof) von einem Vorläuferprotein abgespalten. Die vermehrte Dehnung des Vorhofes(Volumenzunahme) führt zur Ausschüttung von ANF.

Fig. 12: Adiuretin und Aldosteron

3. Abbau

Adiuretin

Die Halbwertszeit von Adiuretin in der Zirkulation beträgt etwa 10 Minuten.

Aldosteron

Aldosteron wird in der Leber zu Tetrahydroaldosteron reduziert, mit Glucuronsäure oder Sulfat am C21 konjugiert und mit der Galle in den Darm ausgeschieden. Der grösste Teil wird darauf rückresorbiert und erscheint zuletzt im Harn.

4. Wirkungsmechanismen

Adiuretin

Adiuretin bindet an Rezeptoren von Nierentubulizellen und bewirkt, dass diese Zellen bereits in endogenen Membranen vorhandene Wasserkanäle in die Zellmembran eingelagern. Dies führt zu erhöhter Rückresorption von Wasser (Antidiurese) (Fig. 12). Etwa 15% (bis zu 30 Liter pro Tag) des total rückresorbierten Wassers untersteht dieser Kontrolle. Der Rest wird konstitutiv rückresorbiert.

Aldosteron

Aldosteron bindet an intrazelluläre Rezeptorproteine in Nierentubulizellen und erhöht die Rückresorption von Na-Ionen und die Sekretion von K-Ionen und Protonen durch diese Zellen. Etwa 2% des total rückresorbierten Natriums unterstehen dieser Kontrolle. Die vermehrte Na-Rückresorption bewirkt zusätzlich vermehrte Wasserrückresorption (Osmose).

Natriuretisches Peptid (ANF)

ANF ist ein Gegenspieler von Aldosteron. ANF bindet an Rezeptoren in verschiedenen Organen. Wichtige Zielorgane sind die glatte Muskulatur von Blutgefässen, insbesondere in der Niere. Ueber die Aktivierung einer Guanylatzyklase und Erhöhung der Konzentration von cGMP führt die Aktivierung von ANF-Rezeptoren zur Erweiterung von Blutgefässen. In der Niere wird dadurch die Filtrationsrate und mit ihr die Wasser- und Natriumausscheidung erhöht. Die antagonistische Wirkung von ANF zu Aldosteron wird durch die Hemmung der Sekretion von Renin undHemmung der Synthese von Aldosteron verstärkt. Die Messung des natriuretischen Peptids vom B-Typ hat diagnostische Bedeutung.

5. Störungen

Adiuretin

Ausfall

Bei Ausfall von Adiuretin (hypophysär) oder wenn die Zielzellen nicht auf das Hormon ansprechen (renal) werden bis zu 30 Liter Harn pro Tag ausgeschieden. Das Krankheitsbild heisst Diabetes insipidus.

Aldosteron

Ausfall

Ausfall von Aldosteron führt zu niedrigem Blutdruck, Durchfall, Gewichtsverlust. Da oft auch die Glucocorticoide vermindert sind kommen noch Hypoglykaemie und Hyperpigmentation dazu. Das Syndrom heisst Addison'sche Krankheit.

Ueberproduktion

Ueberproduktion führt zu verminderter Na-Ausscheidung und resultiert in erhöhtem Blutdruck, Muskelschwäche, Müdigkeit, Verstopfung. Das Krankheitsbild heisst Morbus Conn. Es kann durch Nebennierenrinden-Tumoren bedingt sein.

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Parathormon, Cacitonin und Vitamin D

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

Parathormon, Calcitonin und Vitamin D regulieren gemeinsam den Calciumhaushalt unseres Organismus, insbesondere den Calciumspiegel des Bluts. Angriffspunkte für die Regulation sind die Resorption von Calcium aus dem Darm, Einbau in Knochen und Freisetzung aus Knochen, sowie Ausscheidung durch die Nieren.

2. Biosynthese

Parathormon

Parathormon ist ein Polypeptid von 84 Aminosäuren Länge. Es wird in den Nebenschilddrüsen von einem 115 Aminosäuren langen Vorstufenprotein abgespalten. Das Vorstufenprotein wird konstitutiv synthetisiert. Bei hohem Calciumspiegel im Blut wird es vorwiegend degradiert, bei niedrigem Spiegel wird es vorwiegend in Parathormon prozessiert und ins Blut sekretiert.

Calcitonin

Calcitonin ist ein 32 Aminosäuren langes Peptid. Es wird in der Schilddrüse (C-Zellen) synthetisiert. Die Sekretion ins Blut wird durch den Calciumspiegel des Bluts reguliert: Hohes Calcium stimuliert, niedriges Calcium hemmt die Sekretion. Im Blut wird Calcitonin protein-gebunden transportiert.

Vitamin D

Vitamin D ist ein Abkömmling des Cholesterins. Obschon der Mensch Vitamin D synthetisieren kann, ist er unter gewissen Bedingungen (vor allem bei zu wenig Sonnenbestrahlung) von der Zufuhr durch die Nahrung abhängig. Daher der Name dieses Hormons!

Die Synthese des aktiven Hormons, 1,25-Dihydroxyvitamin D3, wird in der Niere durch Parathormon aktiviert. Vitamin D3 wird im Blut in Chylomikronen (Aufnahme aus dem Darm) oder an vitamin D-binding protein gebunden (52 kD Protein, Transport von der Haut zur Leber und von der Leber zu anderen Organen) transportiert. Eine gute Quelle für Vitamin D3 sind Fischöle. Im Fettgewebe wird Vitamin D3 gespeichert (Vorrat für bis 6 Monate). Die Konzentration von Vitamin D Metaboliten im Blut ist in der Grössenordnung von 100nM. Die Halbwertszeit ist sehr lang: ungefähr 20 Tage.

3. Abbau

Parathormon

Parathormon wird schon im Blut durch Proteasen gespalten und damit inaktiviert.

Vitamin D

Metaboliten nicht bekannt.

4. Wirkungsmechanismen

Der Calciumspiegel des Bluts wird relativ konstant bei ca 2.5mM gehalten (ca 1mM frei, Rest an Proteine und andere Sustanzen gebunden).Wenn dieser Spiegel fällt, wird Parathormon sekretiert und Calcitonin zurückgehalten.

Parathormon interagiert mit Rezeptoren in Zielzellen in Knochen (Osteoblasten) und in der Niere (Tubuli). Der Rezeptor ist ein Membran-Glycoprotein von 70kD. Er aktiviert die Synthese von cAMP.In der Folge werden Zytokine sekretiert (vor allem Interleukin I), welche die Proliferation und Aktivierung von Osteoclasten regulieren. Osteoclasten in den Knochen lösen Calciumphosphat durch Stimulation der Glycolyse, Freisetzung von Lactat und resultierender Erniedrigung des pH. Beide Ionen gelangen ins Blut. In Nierentubuli wird die Synthese von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimuliert und die Calcium-Rückresorption und Phosphat-Ausscheidung stimuliert. Erhöhte Calcium-Rückresorption wird durch Mobilisierung von Calciumtransportproteinen, welche in intrazellulären Membranen auf Vorrat angelegt sind und unter Hormonwirkung in die Zellmembran eingelagert werden, erreicht.

Calcitonin wird bei erhöhtem Calcium-Blutspiegel sekretiert und interagiert mit Rezeptoren in der Zellmembran von Osteoclasten. Dies inhibiert die knochenabbauende Aktivität dieser Zellen.

1,25-Dihydroxyvitamin D3 interagiert mit Rezeptorproteinen in Darmepithelzellen und Osteoblasten. Rezeptoren für Vitamin D3 (52kD Protein) sind im Zellkern der Zielzelle lokalisiert und werden, wie Steroidhormon-Rezeptoren, zu aktiven Transkriptionsfaktoren, wenn das Hormon bindet. Interessanterweise gibt es für Vitamin D auch Rezeptoren in der Zellmembran. Die Reaktionen der Zielzelle auf das Hormon sind in erster Linie die veränderte Transkription von Genen. In Darmepithelzellen wird die Synthese eines Calcium-bindenden Proteins (Calbindin, 28kD) und damit die Aufnahme von Calcium (und Phosphat) aus dem Darm ermöglicht. Osteoblasten werden zur Differenzierung und zur Synthese von Kollagen und alkalischer Phosphatase angeregt. Dies führt zur Synthese von neuem Knochengewebe und dem Einbau von Calcium in die Knochen. Da aber Osteoblasten die Differenzierung und die Aktivität von Osteoclasten stimulieren, resultiert erhöhter Knochenumbau, bei Vitamin D-Ueberdosierung Knochenabbau. Diese Zusammenhänge sind in Fig. 14 dargestellt.

Fig. 14: Regulation des Calcium-Blutspiegels

5. Störungen

Parathormon

Ausfall

Blut-Calciumspiegel tief: Krampfzustände.

Ueberproduktion

Meist durch Tumoren bedingt. Knochenentkalkung, Knochenabbau, Blut-Calciumspiegel erhöht, Muskelschwäche, Neigung zu Kalkablagerungen in den Nieren.

Vitamin D

Hypovitaminose

Entkalkung der Knochen. Beim Kind führt dies zu extrem weichen "Knochen". Das Krankheitsbild heisst Rachitis ("englische Krankheit").

Hypervitaminose

Grund: Ueberdosierung. Blut-Calciumspiegel erhöht. Kalkablagerungen in den Gefässen und Nieren mit Nierenversagen.

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Adrenalin

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

Adrenalin bewirkt die Einstellung des gesamten Organismus auf eine Stress-Situation ("fight or flight reaction"). Dies umfasst Einflüsse auf das Herz-Kreislauf-System und biochemische Umstellungen von Organen, unter anderem Stimulierung der Gluconeogenese in der Leber und Lipolyse im Fettgewebe.

2. Biosynthese

Adrenalin gehört mit Noradrenalin und Dopamin zur Gruppe der Catecholamine (weil sie sich vom Brenzcatechin, englisch: catechol, ableiten). Sie werden in mehreren Organen synthetisiert, Noradrenalin und Dopamin vor allem in Nervenzellen des Gehirns, Adrenalin in grösseren Mengen im Nebennierenmark. Die Biosynthese von Adrenalin geht von der Aminosäure Tyrosin aus.

Adrenalin wird in Vesikeln (chromafine Granula) in Nebennierenmarkzellen aufbewahrt und auf nervösen Stimulus hin ins Blut entlassen. Im Blut wird Adrenalin lose an Albumin gebunden transportiert. Die Halbwertszeit ist mit 10-30 Sekunden extrem kurz.

3. Abbau

Adrenalin wird zu Vanilinmandelsäure (Fig. 16) abgebaut und diese im Urin ausgeschieden (1-7 mg pro Tag).

Fig. 16: Vanilinmandelsäure

Adrenalin wird durch die Monoamin-Oxidase (MAO) oxidativ desaminiert und durch die Catecholamin-O-Methyltransferase an der OH-Gruppe in Stellung 3 methyliert.

4. Wirkungsmechanismen

Adrenalin hat zwei verschiedene Wirkungsweisen. Auf der einen Seite bindet es, wie andere Hormone, direkt an Rezeptoren in Zielzellen und verändert über eine Signaltransduktionskette biochemische Reaktionen dieser Zelle. Zwei Haupttypen von Adrenalin-Rezeptoren, a- und b-Rezeptoren, werden unterschieden. Wichtigste Zielorgane sind Leber, Muskel und Fettgewebe. Die Leber reagiert mit gesteigertem Glycogenabbau, Gluconeogenese und Proteinabbau. Diese Prozesse werden durch erhöhtes cAMP, aktivierte Proteinkinase A und daraus resultierende Aktivierung, bzw. Inaktivierung von Enzymen gesteuert. Im Muskel wird der Glycogenabbau, im Fettgewebe die Lipolyse stimuliert.

Zusätzlich zu seiner "klassischen" Hormonwirkung wird Adrenalin aus dem Blut in Noradrenalin-Speichergranula von adrenergen Synapsen aufgenommen und wirkt dort als "Verstärker" von Sympathikus-Wirkungen bei Stress-Situationen. Auf Nervenimpulse hin wird es zusammen mit Noradrenalin entlassen und wirkt so (über a- oder b-Rezeptoren) auf Zielzellen. In dieser letzteren Funktionsweise hilft es lebenswichtige Funktionen zu steigern. Dies sind unter anderen: Steigerung der Herz-Schlagfrequenz, Herzkontraktion und des Blutdrucks, Konstriktion der Gefässe in der Haut und Dilatation der Gefässe in der Muskulatur.

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Insulin und Glucagon

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

Insulin und Glucagon regulieren den Blutzuckerspiegel. Insulin senkt den Blutzuckerspiegel durch Stimulation der Glucose-Aufnahme in Zellen und Glucose-Abbau in Zellen. Glucagon erhöht den Blutzuckerspiegel durch Stimulation der Gluconeogenese in Hepatocyten und Glucose-Abgabe ins Blut durch die Leber.

2. Biosynthese

Insulin

Insulin ist ein Peptid, bestehend aus zwei Ketten von 21 und 30 Aminosäuren Länge. Es wird in den b-Zellen der Langerhansschen Inseln im Pankreas synthetisiert und bei Anstieg der Blut-Glucosekonzentration ins Blut entlassen. Insulin wird im Blut frei transportiert. Der "Tagesverbrauch" von Insulin beträgt beim Menschen etwa 1.8 mg.

b-Zellen können einen Anstieg des Blut-Glucosespiegels messen. Sie nehmen Glucose auf (Glut2-Transporter), aktivieren sie über Phosphorylierung durch die Glucokinase und führen sie in die Glycolyse ein. Dadurch steigt das ATP/ADP-Verhältnis in der Zelle an. Dies führt zur Inaktivierung eines ATP-regulierten Kaliumkanals, zur Depolarisierung der Zelle und zur Oeffnung von spannungsregulierten Ca-Kanälen. Die Erhöhung der zellulären Ca-Konzentration führt zur Exocytose von Insulin aus Speichergranula.

Die Insulinsekretion wird durch GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) verstärkt. Dieses Hormon wird von endokrinen Zellen (K-Zellen) der Darmmucosa bei Glucose-Anstieg (und anderen Stimuli) sekretiert uns stimuliert (neben einer Vielzahl von Zellen) die b-Zellen via Rezeptoren, die die Adenylatcyclase aktivieren und damit den cAMP-Spiegel erhöhen. Dies führt zu beginnender Insulinsekretion noch bevor der Bluglucose-Spiegel voll ansteigt.

Die Sekretion von Insulin wird durch Adrenalin gehemmt. Die Synthese von Insulin wird durch Wachstumshormon und Glucagon stimuliert.

Glucagon

Glucagon ist ein 29 Aminosäuren langes Peptid, welches von einem Vorläuferprotein abgespalten wird. Es wird in den a-Zellen der Langerhansschen Inseln des Pankreas synthetisiert und bei Abfall des Blut-Glucosespiegels ins Blut entlassen. Adrenalin stimuliert die Sekretion. Glucagon wird im Blut frei transportiert.

3. Abbau

Insulin

Das Hormon wird von der Leber aufgenommen und degradiert oder als Hormon-Rezeptor-Komplex in Zielzellen aufgenommen und in deren Lysosomen degradiert. Die Halbwertszeit im Blut beträgt ca. 5 Minuten.

Glucagon

Glucagon wird von der Leber aufgenommen und degradiert.

4. Wirkungsmechanismen

Insulin

Insulin bindet an membranständige Insulin-Rezeptoren einer Vielzahl von Zielzellen. Wichtige betroffene Organe sind Leber, Muskel und das Fettgewebe. Der Blutzuckerspiegel wird gesenkt.

Leber

Durch die Erniedrigung der cAMP-Konzentration wird schon nach wenigen Minuten die Glycolyse stimuliert und der Glycogenabbau inhibiert. Insulin induziert auch die Neusynthese glycolytischer Enzyme (Glucokinase,Phosphofructokinase, Pyruvatkinase). Wichtig: Die Glucose-Aufnahme aus dem Blut durch Hepatozyten ist nicht insulin-abhängig!

Fettgewebe

Insulin fördert die Glucose-Aufnahme aus dem Blut durch Mobilisierung von Glucose-Transportern . Diese Proteine sind in den Zellen vorgebildet und werden durch die Hormonwirkung in die Zellmembran integriert. Zudem hemmt Insulin die Lipolyse durch Erniedrigung der cAMP-Konzentration. Dies führt zur Neusynthese und Ablagerung von Triglyceriden.

Muskel

Insulin stimuliert die Aufnahme von Glucose und von Aminosäuren. Eine etwas verzögerte Insulin-Wirkung ist die Stimulation der Eiweiss-Synthese (anaboler Effekt).

ZNS

Aktivierung von Insulinrezeptoren im Hypothalamus inhibiert die Nahrungsaufnahme und verbessert die Unterdrückung des Glycogenabbaus zu Glucose in der Leber. Mäuse, deren Insulin-Rezeptoren im Gehirn mittels gentechnischer Methoden entfernt wurden, zeigen eine normale Hirnentwicklung, sind aber übergewichtig (erhöhte Nahrungsaufnahme) und haben eine eingeschränkte Fertilität (erniedrigte LH-Spiegel wegen erniedrigter GnRH-Sekretion).

 

Glucagon

Glucagon wirkt vorwiegend auf die Leber ein. Die Bindung des Hormons an Rezeptoren führt zur Erhöhung der Konzentration von cAMP. Dies führt über Phosphorylierung von Enzymen zur Stimulation der Gluconeogenese und des Glycogenabbaus (Darstellung). Die Leber gibt die Glucose ins Blut ab und korrigiert damit den Abfall der Blutglucosekonzentration.

Glucagon wirkt wahrscheinlich auch (schwächer) auf den Stoffwechsel von Fettzellen. Hier führt die Erhöhung der cAMP-Konzentration zu Lipolyse und Abgabe von freien Fettsäuren ins Blut.

Leptin

Insulin induziert in Adipozyten des Fettgewebes die Synthese und Entlassung des Proteins Leptin (16kD). Leptin wird über die Blutbahn im Organismus verteilt und bindet an Rezeptoren von Nervenzellen des Hypothalamus. Dies führt zur Inhibition der Produktion des Peptid-Neurotransmitters Y, welcher die Nahrungsaufnahme stimuliert und die Energie-Abgabe und den Reproduktionsdrang drosselt. Die biologisch wichtige Bedeutung von Leptin ist wahrscheinlich die, dass es bei Hungerstress (wenn das Fettgewebe abnimmt und mit ihm die Leptinausschüttung) die Nahrungsaufnahme steigert und die Energie-Abgabe und den Reproduktionsdrang vermindert (Figur).

 

5. Störungen

Insulin

Ausfall

Das Syndrom heisst Diabetes mellitus. Zwei Typen, I und II, werden unterschieden. Beim Typ I (jugendlicher Diabetes) werden durch Autoimmunerkrankung die b-Zellen im Pankreas eliminiert. Die Häufigkeit ist in Mitteleuropa relativ hoch und beträgt etwa 1: 5000 (in anderen Teilen der Erde ist sie zum Teil viel niedriger, bis 1: 1'000'000! Original-Literatur). Die Patienten müssen mit Insulin behandelt werden. Beim Typ II ist oft die Insulin-Produktion normal aber der Bedarf erhöht. Der Ausbruch der Krankheit wird durch Fettleibigkeit begünstigt und führt zu einer Reihe weiterer Symptome, welche als Meabolisches Syndrom bezeichnet werden. Adipozyten sekretieren mehr TNF-a, Zytokin, und weniger des Hormons Adiponectin. Als Folge werden Gewebe insulin-resistent. Patienten können unter anderem durch Anpassung der Diät oder durch Gabe von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamide) oder TZD (Thiazolidindion) behandelt werden. Sulfonylharnstoffe stimulieren die Sekretion von Insulin, TZD stimuliert die Transkription einer grossen Anzahl von Genen, welche den Metabolismus regulieren.

Hauptsymptome bei Diabetes mellitus sind Hyperglycämie, Glucosurie, Diurese, Ketoacidose und Muskelabbau.

Ueberproduktion

Zu hohe Insulinspiegel im Blut (bei Inselzell-Tumoren oder Ueberdosierung von Insulin beim Diabetiker) führen zu Hypoglykaemie, Schock und (unbehandelt) Tod.

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Schilddrüsenhormone

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

Die Schilddrüsenhormone T3 und T4 regulieren den Metabolismus, die Gewebe-Differenzierung und die Entwicklung des Menschen. Die Schilddrüse konzentriert Jod und ist deshalb bei radioaktivem Ausfall besonders betroffen.

2. Biosynthese

Die physiologisch aktiven Schilddrüsenhormone T3 (Trijodthyronin) und T4 (Tetrajodthyronin oder Tyroxin) sind jodierte Derivate der Aminosäure Tyrosin (Fig. 18).

Fig. 18: Struktur von T3 und T4

Die Synthese von T3 und T4 wird durch den Hypothalamus und den Hypophysenvorderlappen reguliert. Im Hypothalamus wird das Tripeptid TRH (thyrotropin releasing hormone) synthetisiert und in regelmässigen Zeitabständen (Pulse) sekretiert. Ueber die Pfortader gelangt TRH zur Hypophyse und interagiert dort mit Rezeptoren auf Zellen des Hypophysenvorderlappens. Diese reagieren mit der Sekretion von TSH (thyroid stimulating hormone), einem Protein aus zwei Polypeptidketten (a, b) mit einem Molekulargewicht von ca. 30kD. TSH gelangt über das Blut zur Schilddrüse, interagiert mit Rezeptoren auf Epithelzellen von Schilddrüsenfollikeln und stimuliert (über Erhöhung des cAMP) die Aufnahme von Jod und die Synthese der Hormone T3 und T4.

Beide Hormone (T3:T4= 1:3) werden ohne Speicherung ins Blut entlassen. Es werden etwa 100 mircogramm pro Tag sekretiert. Der Blutspiegel ist relativ konstant. Im Blut werden sie proteingebunden transportiert: ca. 70% am Tyroxin-bindenden Protein (44kD Protein), 20% am Präalbumin und 10% am Albumin. T3 und T4 inhibieren die weitere Freisetzung von TRH und TSH. Die Halbwertszeit im Blut beträgt 1 (T3) bis mehrere Tage (T4).

3. Abbau

T3 und T4 werden von der Leber aufgenommen und dejodiert. Der Grossteil des anfallenden Jods wird wiederverwendet. Das Ringsystem wird mit Glucuronsäure oder Sulfat konjugiert, mit der Galle in den Darm sekretiert, reabsorbiert und mit dem Urin ausgeschieden.

4. Wirkungsmechanismen

Die Rezeptoren für T3 und T4 liegen im Zellkern von Zielzellen. Es wird diskutiert (ist aber zur Zeit noch offen) ob ein membranständiger Rezeptor die Hormone in die Zelle einschleust. T3 bindet ca. 10-fach besser an den nukleären Rezeptor als T4 und Zellen können T4 durch Dejodierung in T3 überführen. Diese Ueberführung findet zum grössten Teil in der Leber statt. T4 kann also als Prohormon angesehen werden. Der nukleäre Rezeptor wirkt als Transkriptionsfaktor und reguliert in dieser Funktion die Expression von Genen. Als Komplex mit dem Hormon wirkt er in der Regel als Aktivator, ohne Hormon als Inhibitor der Transkription.

Praktisch alle Zellen exprimieren die Rezeptoren für T3 und T4. Die wichtigsten metabolischen Veränderungen nach Stimulation einer Zielzelle mit Hormon sind Steigerung der O2-Aufnahme, der ATP-Synthese und der Eiweiss-Synthese. Die resultierende physiologische Wirkung ist die Steigerung des Grundumsatzes.

In der Hypophyse stimulieren die Schilddrüsenhormone (zusammen mit Glucocorticoiden) die Synthese und Sekretion von Wachstumshormon. In der Hirnentwicklung spielen sie eine wichtige Rolle bei Zell-Migration, Synapsenbildung und Myelinisierung.

Fig. 20: Schilddrüsenhormone

5. Störungen

Hypothyreose

Unterpoduktion von T3 und T4 während der Entwicklung führt zu Kretinismus mit neuronalen Schädigungen.

Ausfall beim Erwachsenen führt zum klinischen Bild des Myxödems (allgemeine Müdigkeit, Kälteempfindlichkeit und trockene Haut.

Wenn der Ausfall durch eine Synthese-Störung in der Schilddrüse bedingt ist (z.B. bei Jodmangel), wird die Schilddrüse durch hohe TSH-Spiegel (wegen Wegfalls der negativen Rückkopplungskontrolle) zum Wachstum angeregt. Das Resultat ist die Bildung eines Kropfs.

Hyperthyreose

Ueberproduktion von T3 und T4 führt zum Basedow-Syndrom. Charakteristische Symptome sind Schwitzen, Nervosität, Gewichtsverlust, Herzinsuffizienz und hervortretende Augen.

 

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Sexualhormone

1. Physiologische Bedeutung beim Menschen

Die Sexualhormone regulieren die Entwicklung und Funktion der Sexualorgane. Sie haben daneben aber auch Einflüsse auf den Metabolismus in anderen Organen.

2. Biosynthese und Wirkungsmechanismen

Die Sexualhormone gehören zwei verschiedenen Stoffklassen an, den Proteinen und den Steroiden. Die Proteine sind bei Mann und Frau identisch und regulieren die Synthese der Steroidhormone. Die Steroidhormone sind bei Mann und Frau unterschiedlich. Die Biosynthese der Steroidhormone geht wie diejenige anderer Steroidhormone von Cholesterin aus. In den Leydig-Zellen der Hoden wird beim Mann vorwiegend Testosteron, in denThekazellen der Follikel bei der Frau vorwiegend Oestradiol synthetisiert.

Die Regulation der Synthese der Steroidhormone durch die Peptidhormone soll im folgenden für Mann und Frau gesondert behandelt werden.

Mann

Entwicklung

Das Y-Chromosom des männlichen Foeten kodiert die Information zur Steuerung der Differenzierung der Keimdrüsen-Anlage: Zwischen der 5. und 8. Woche der Entwicklung degeneriert der Cortex und die Medulla entwickelt sich zum (noch unreifen) Hoden (Fig. 22). Am Ende des 3. Monates synthetisieren die Leydig-Zellen dieser Hoden vorübergehend Testosteron. Diese Synthese wird durch das Hormon HCG (humanes Chorion-Gonadotropin) induziert. Dieses Hormon wird in der Placenta synthetisiert, interagiert mit Rezeptoren der fötalen Leydig-Zellen und stimuliert diese zur Testosteron-Synthese. Testosteron steuert dann die Differenzierung der äusseren Geschlechtsorgan-Anlage und die Entwicklung hypothalamischer Strukturen, welche später die Ausschüttung der Sexualhormone regulieren. Nach der 12. Woche wird die Testosteron-Synthese eingestellt und erst in der Pubertät wieder aufgenommen.

Fig. 22: Determination des Geschlechts

Pubertät

In der Pubertät beginnt der Hypothalamus mit der Sekretion des Peptides Gn-RH (gonadotropin releasing hormone). Gn-RH stimuliert die Entlassung von FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon) aus dem Hypophysen-Vorderlappen. Diese Hormone bewirken in den Hoden die Synthese von Testosteron. Testosteron induziert die Verkalkung der Wachstumszonen der Röhrenknochen, die Spermienreifung und die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale.

Erwachsenenalter

Gn-RH wird pulsativ ca. alle 3 Stunden sekretiert. FSH und LH aus der Hypophyse interagieren mit Zielzellen in den Hoden (Fig. 23). FSH stimuliert die Synthese eines Testosteron-bindenden Proteins (ABP, androgen binding protein) durch die Sertoli-Zellen. LH stimuliert die Testosteron-Synthese in den Leydig-Zellen. ABP und Testosteron werden zusammen für die Spermienreifung benötigt.

Neben seiner Funktion in der Spermienreifung hat Testosteron noch weitere Aufgaben. Ueber das Blut (gebunden an das b-Globulin Testosteron-Oestradiol-bindendes Protein) erreicht es eine Vielzahl von Zielzellen. In Zielzellen bindet Testosteron an intrazelluläre Rezeptoren und wirkt wie andere Steroidhormone als Transkriptionsfaktor. In Zielzellen kann Testosteron zum bedeutend aktiveren 5-a-Dihydrotestosteron reduziert werden (Testosteron als Prohormon). Für viele Testosteron-Wirkungen ist diese Modifikation unerlässlich! Kontinuierliche Anwesenheit von Testosteron ist für die Aufrechterhaltung sekundärer Geschlechtsmerkmale nötig. In Muskeln stimuliert Testosteron die Eiweiss-Synthese (anaboler Effekt).

Schliesslich hemmt Testosteron im Blut die Ausschüttung von Gn-RH aus dem Hypothalamus, d.h. es reguliert über negative Rückkopplung die Produktion von Sexualhormonen.

Fig. 23: Sexualhormone beim Mann

Frau

Entwicklung

Das Fehlen eines Y-Chromosoms führt zur Degeneration der Medulla und der Differenzierung des Cortex der Keimdrüsen-Anlagen in unreife Eierstöcke (Fig. 22). Weil kein Testosteron synthetisiert wird, entwickeln sich die äusseren Geschlechts-Anlagen weiblich.

Pubertät

In der Pubertät beginnt der Hypothalamus mit der Sekretion von Gn-RH. Gn-RH stimuliert die Entlassung von FSH und LH aus dem Hypophysen-Vorderlappen. Diese Hormone bewirken die Synthese von Oestradiol in den Eierstöcken. Oestradiol induziert die Verkalkung der Wachstumszonen der Röhrenknochen, die Proliferation und Differenzierung der Uterusschleimhaut und die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale.

Erwachsenenalter

Gn-RH wird pulsativ ca. alle 2-3 Stunden sekretiert. Zu Beginn eines Menstruationszyklus sekretiert die Hypophyse auf Gn-RH-Stimulus FSH (Fig. 24). FSH stimuliert die Follikel-Reifung und die Synthese von Oestradiol im Follikel. Oestradiol wird im Blut (gebunden an das b-Globulin Testosteron-Oestradiol-bindendes Protein) zu Zielzellen transportiert und bindet dort an intrazelluläre Rezeptoren, welche wie ander Steroidhormon-Rezeptoren als Trankriptionsfaktoren wirken (neuere Erkenntnisse zeigen, dass wahrscheinlich auch membranständige Rezeptoren existieren). Im Uterus wird unter Oestradiol-Wirkung die Proliferation der Schleimhaut stimuliert. Gegen Mitte des Menstruationszyklus bewirkt Oestradiol eine höhere Pulsfrequenz der Gn-RH-Ausschüttung aus dem Hypothalamus und damit in der Hypophyse vorwiegend die Sekretion von LH (Fig. 24). LH induziert die Ovulation und die Umwandlung des Follikels in einen Gelbkörper. Der Gelbkörper synthetisiert das Steroidhormon Progesteron und gibt es ans Blut ab. Progesteron inhibiert die Ausschüttung von Gn-RH aus dem Hypothalamus. Im Uterus fördert Progesteron die Differenzierung der Schleimhaut. Wenn die Produktion von Progesteron durch den Gelbkörper gegen Ende des Menstruationszyklus abnimmt, wird die Schleimhaut abgestossen.

Schwangerschaft

Nach Einnistung eines Embryos in die Uterusschleimhaut, sekretiert der Trophoblast HCG. HCG erhält den Gelbkörper aktiv und damit den Progesteron-Spiegel hoch. Dadurch wird eine Abstossung der Schleimhaut verhindert.

Fig. 24: Sexualhormone und Menstruationszyklus der Frau

3. Abbau

Testosteron (Halbwertszeit ca. 5 Min., Produktion beim Mann ca. 10mg pro Tag) und Oestradiol (Produktion bei der Frau, zyklusabhängig, zwischen 15-350 mg pro Tag) werden in der Leber mit Sulfat oder Glucuronsäure konjugiert, mit der Galle in den Darm entlassen, resorbiert und mit dem Urin ausgeschieden.

4. Störungen

Mann

Ueberproduktion von Testosteron

Selten. Beim Erwachsenen treten keine klinischen Symptome auf. Beim Knaben kommt es zur Pseudopubertät: Durch hohe Testosteronspiegel (z.B. bedingt durch Enzymdefekte in der Nebennierenrinde) wird das Wachstum gestoppt, die sekundären Geschlechtsmerkmale ausgebildet und die Gn-RH-Ausschüttung inhibiert. Die Folge ist eine Unterentwicklung der Hoden und fehlende Spermienreifung (Hypogonadismus).

Unterproduktion von Testosteron

Die Folge einer Unterproduktion (Störungen im Bereich des Hypothalamus, der Hypophyse, der Enzyme in den Hoden oder der Testosteron-Reduktase in Zielzellen) ist Hypogonadismus.

Frau

Ueberproduktion von Sexualhormonen

Oft ist die Ueberproduktion von der erhöhten Produktion von Androgenen begleitet und führt zur Vermännlichung (Virilisierung) der Patientin. Im Kindesalter sind Missbildungen der Geschlechtsorgane und verfrühte Pubertät (Pseudopubertät) die Folge.

Unterproduktion von Sexualhormonen

Sehr oft bedingt durch Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Es kommt zum Erliegen des Menstruationszyklus. Nach der Menopause begünstigt der Wegfall von Oestradiol den Knochenabbau.

 

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