3R Training Switzerland


	Modul 3R Tox Rezeptor	Autor: Angelo Vedani

	3-D Toxorezeptor-Datenbank auf dem Internet	A A A

Willkommen !

Modul 3R

Ersatz Draize Test - Validierung

Sensibilisierung in-vitro?

Rezeptor Modellierung

3R-Bolognadeklaration

Das Ziel der Stiftung Biographik Labor 3R ist die Erstellung eines virtuellen Labors im Internet zur Computer- gestützten Abschätzung von unerwünschten Wirkungen, die von Arzneistoffen, Chemikalien und deren Metaboliten ausgelöst werden können.

Inhaltsverzeichnis

Rezeptor vermittelte Toxizität
Abschätzung von unerwünschten Wirkungen von potentiellen Arzneimitteln, Wirkstoffen/Chemikalien und deren Metaboliten mit Hilfe einer Toxrezeptor-Datenbank.

Von der dreidimensionalen Struktur der Prüfsubstanz zum Rezeptormodell
Von der Eingabe der chemischen Struktur via Internet zur Beurteilung der Toxizität: 1. Berechnung von Rezeptormodellen aus Rezeptormodellierung und 5D-QSAR Simulation. 2. Berechnung der Affinität zwischen der dreidimensionalen Struktur von Wirkstoffen und deren möglichen Metabolite und den Rezeptormodellen.

Ablauf einer in silico Analyse
1. Struktur der Wirksubstanz - 2. Struktur der Metabolite - 3. Andocken an Rezeptorsurrogate - 4. Affinitätsbestimmung - 5. toxisches Potential

Sichere Voraussage möglich?
Eine sichere Voraussage der toxischen Wirkung einer Chemikalie oder eines Arzneistoffes ist möglich, wenn die Rezeptorbindung als geschwindigkeitsbestimmender Schritt die toxischen Wirkung auslöst.

Aufbau der Datenbank
Die Güte der Voraussage und des Konzeptes hängt auch von der Anzahl validierter Rezeptor–Modelle und der Anzahl Referenzsubstanzen ab.

Bioregulatoren
5 Strukturmodelle (Rezeptoren, Enzyme, DNA, Ionenkanäle), welche unerwünschte Wirkungen vermitteln, sind validiert; weitere folgen.

Nachweis der biologischen Aktivität
Mit virtuellen Rezeptorsurrogaten kann die biologischen Aktivität vergleichbarer Wirkstoffe vorausgesagt werden.

Voraussage der toxischen Wirkung
Virtuellen Rezeptorsurrogate können auch die toxische Aktivitäten vergleichbarer Wirkstoffe voraussagen. Es entstehen keine falsch-positiven Ergebnisse!

Die dreidimensionale Form allein genügt nicht.
Auch die Unbedenklichkeit von Substanzen kann nachgewiesen werden, selbst wenn die topografische Form des Moleküls in die Bindungstasche des virtuellen Rezeptors passt.

Nutzung der Datenbank
Die Datenbank soll ausgewählten Partnern aus Hochschulen, der pharmazeutischen und chemischen Industrie und Zulassungbehörden unentgeltlich zur Verfügung gestellt werden.

5D-Simulation ist notwendig!
Wirksubstanz und Rezeptor passen ihre Form gegenseitig an und erhöhen die 3D Simulation auf 5D.

Metabolite
Aus einer Wirksubstanz alle möglichen Metabolite zu postulieren ist relativ einfach; daraus die inaktiven Metabolite zu erkennen aber schwieriger.

Parallele Evaluation
Die Form eines Wirkstoffes mit der grösstmöglichen Passgenauigkeit wird selektioniert.

Affinitär von Substanz A im Vergleich zu Substanz B
Relative Affinitäten genügen, weil die Rezeptorsurrogate mit bekannten Substanzen erstellt wurden. Es existieren Eichkurve, die wieder absolute Werte liefern.

Affinität korreliert mit Toxizität
Zeigt die zu testende Substanz eine hohe Affinität zu einem der Surrogate in der 3D–Toxdatenbank an, so ist sie mit grösster Wahrscheinlichkeit bedenklich.

Zusammenarbeit erhöht die Relevanz!
Ein Blick in die Zukunft: open source Konzept und erhöhte Rechenleistungen für jedermann machen es möglich, dass die 3D-Tox-Rezeptordatenbank für die 3R-Idee relevant wird.

Können Tierversuche eingespart werden?
Da sind nicht alle der gleichen Meinung. Chemikalien und potenzielle Arzneimittel müssen unterschiedlich beurteilt werden.

Die Stiftung Biografik–Labor 3R hat sich zum Ziel gemacht, die dem Leben zugrunde liegenden biochemischen Prozesse auf leistungsfähigen Rechnern nachzuvollziehen. Obschon nie eine Zelle oder gar ein Organismus im Computer simulieren werden kann, werden Datenbanken, wie z.B. die Toxorezeptor-Datenbank in Zukunft vermehrt eingesetzt, um zur Lösung von ökologischen und ethischen Problemen und Konflikten beizutragen (WebSite http://www.biograf.ch oder http://www.modeling.unibas.ch / E–Mail: admin@biograf.ch).

Druckansicht print