Gesetzten Segeln fuhr George Lowther die Themse im Juni  1721 an Bord der Gambia Castle hinunter. Ein letztes Mal, um England nie wieder zu sehen. Er hatte unterzeichnet als erster Maat für Charles Russell auf der Gambia Castle, ein Sklavenschiff für die Royal Africa Company zu dienen. Mit ihm an Bord war Kapitän Massey. Lowther war nie auf einem Sklavenschiff und wusste nicht, was vor ihm liegt. Die Royal Africa Company war im Geschäft des Menschenhandels um den Gambia Fluss. Während der Dauer der Reise, würden die Sklavenschiffe für Monate weg von den Küsten bleiben, bis sie genügend Sklaven hatten das ihre Bemühungen belohnt wurden. Es gab wenig für die Mannschaft zu tun, keinen Platz anzulegen und wenig Aufgaben an Bord. Um das ganze noch schlechter zu machen, war das Wetter unerträglich, und Krankheiten wie Ruhr, Malaria und Skorbut würden ihren Rest erledigen. Lowther, hatte vom Anfang an mit der Mannschaft ein gutes Verhältnis. Russell war kein schlechter Kapitän, aber er war mehr mit dem Sklavenversand als mit der Gesundheit der Mannschaft beschäftigt. Er misstraute Lowther weil er wiederum zu vertraut mit der Mannschaft wurde. Die Fronten zwischen Kapitän und Mannschaft erreichten einen kritischen Punkt als Russell, Lowther beauftragte jemand für ein kleineres Vergehen zu schlagen. Was eine Entfernung der Mannschaft verursacht hatte, der entsetzliche Zustand und die Bedingungen an Bord des Schiffs verschlimmerten sich. Der Sklavenhandel ließ zu wünschen übrig und das Schiff blieb für eine lange Zeit vor Anker. Die Royal Africa Company schien, sich wenig für die Mannschaft zu interessieren und um die Angelegenheiten zu klären, musste Kapitän Massey und seine Soldaten sich von ihrem Fort zurückziehen und das Hauptquartier an Bord des überfüllten Schiff einrichten. Es scheint, dass der Gouverneur der Royal Africa Company das Fort in solch einem schlechten Zustand gelassen hatte, das es unbewohnbar geworden war. Massey war über der Sachlage wütend, die seine Truppen anbelangten. Er und Lowther trafen sich, um ihre Situation eine Nacht zu besprechen in der Kapitän Russell nicht an Bord war und beide entschieden, dass sie desertieren wollten. Ohne weitere Diskussionen wurden die Segel gesetzt und Russell zurück gelassen.

An diesem Punkt war Massey dabei, nach England zurückzugehen, aber Lowther hatte andere Pläne. Er rief sofort die vollständige Mannschaft und Massey`s Soldaten zusammen und erklärte ihnen seine Absichten. Er erklärte das sie nicht umkehren könnten denn er wusste, dass die Heimat nicht ihre Aktivitäten entschuldigen würde, aber, wenn die Mannschaft nach England zurück wollte dann würde er sie an eine Stelle an Land setzen die sicher wäre. Dann erklärte er dass seine Absichten "auf sein Konto" gehen. Dieses wurde von einem tobenden Beifall unterstützt und alle an Bord unterzeichneten die Artikel der Piraterie und wählten Lowther zu ihren Kapitän.

(Es sollte erwähnt werden, dass Massey ursprünglich nach England zurückgehen wollte.) Massey und Lowther bildeten ein schwieriges aber durchführbares Bündnis und viele der Mannschaft wollten ein Schiff plündern, aber Massey fand es sehr schwierig, auf dem langsamen Seeweg, zu einem schnellen Erfolg zu kommen.

Er setzte folglich den Plan eine Stadt zu überfallen. Lowther war vollständig gegen solch ein Bestreben wegen der vielen Gefahren, das es mit sich brachte. Massey war der Meinung er verlöre dadurch zu großen Spielraum, dass ihm und seinen Kämpfer erlaubt wurde, ihrer eigenen Weise zu erstreben. Lowther hatte eine zweite kleinere Schaluppe von einem vorhergehenden Plündrerei erbeutet und war glücklich, von Massey und seinen Begleitern getrennt zu werden. Mit Massey und seinen Männern spaltete sich das Unternehmen von Lowther. Diese Art der Trennung war allgemein üblich an Bord der Piratenschiffe bei zwei starken Persönlichkeiten.
 

 Lowther setzte Ende 1721 die Segel Richtung Carolinas, wo berichtet wird das er auf seinem Weg, Schiffe erbeutet und geplündert hat. In jedem möglichem Fall kurz nach seiner Seereise verließ er Grand Caymans . Auf dieser Weise begegnete er der Greyhound die von Benjamin Edwards befehligt wurde. Lowther hisste sein Jolly Roger und signalisierte mit einem Kannonenschuß, das die Greyhound kapitulieren soll. Zu seiner Verwunderung gab die Greyhound ihm eine Breitseite zurück. Lowther und seine Mannschaft bereitete sich für den Kampf vor.

Das Gefecht war kurz und nach dem die Piraten es fertig brachten zu entern, strich Edwards seine Flagge. Die übliche Strafe für solch eine Tat war keine Gnade. Weil es keinen Beweis dafür gibt, dass jeder Mann getötet wurde, ist es möglich das Edwards und seine Mannschaft geschlagen und ausgepeitscht und die Greyhound angezündet wurde.

Jetzt hatte Lowther einige kleine Schiffe unter seinem Kommando sowie die Happy Delivery (sein Flagschiff).  Sie gingen in Guatemala an Land um Lebensmittel und Wasser zu laden. Leider, als seine Männer mitten im beladen waren, wurden sie von Eingeborenen angegriffen und mussten Segel setzten. Mehrere seiner Mannschaft waren verloren und einige seiner Schiffe wurden zurück gelassen.

 Lowther hatte keine Wahl denn er musste all seine mageren Versorgungsmaterialien auf ein Schiff bringen, (die Revenge).

 Lowther schaffte es eine Brigantine zu täuschen und zu entern um seinen Vorrat zu ergänzten.

 Es schien, dass bis 1722 Lowther ein wirklich wohlhabender Pirat war und seine Mannschaft  war auch zufrieden. Lowther musste noch einmal seine Vorräte und Proviant auffüllen. Er wählte einen kleinen Ort mit Namen Blanquilla, im Nordosten von Tortuga. Es war eine kleine Insel aber sehr gut verborgen. Lowther bestellte Gewehren und Proviant.

Seine Mannschaft war am Ufer, um mit dem beladen zu beginnen. Sie hatten es fast erledigt, als die Schaluppe Eagle, die von Walter Moore befehligt wurde, das Schiff beschoss. Lowther, ein Schiffsjunge und drei seiner Mannschaft versuchten zu flüchten, aber es war erfolglos, da die kleine Insel keinen wirklichen Schutz für sie bot. Ein Suchtrupp wurde zur Jagd hinter den Männern hergeschickt um sie in Ketten zurück zu bringen. Es war einige Zeit später, dass die Suchbeteiligten Lowther entdeckten. An einem abgelegenen Punkt am Strand von Blanquilla fanden sie ihn mit einer leeren Pistole in seiner Hand und einer Kugel im Kopf. Er hatte beschlossen, sich zu töten anstatt dem Henker gegenübergestellt zu werden. Lowther muss gemerkt haben, dass seine Zeit im Krieg der Piraten gekommen war, zumal es zu dieser Vorgehensweise gekommen ist.